编者按：单细胞多组学技术以其出色的精度和深度，正在革命性地改变我们对复杂疾病的理解。通过整合单个细胞的染色质可及性、转录和翻译水平，这些技术能够揭示传统方法难以捕捉的细胞异质性和分子机制。最近的研究利用单细胞核RNA测序与ATAC测序，深入探讨了胶质母细胞瘤（GBM）的内部机制，发现关键转录因子AP-1和BACH1在细胞状态转变中扮演着重要角色。这不仅揭示了GBM的高度异质性，还为个性化治疗提供了坚实的基础。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的脑肿瘤，患者的预后极差，中位生存期不足15个月。为了开发更有效的治疗方案，研究人员运用单细胞核RNA测序和单细胞ATAC测序对配对的GBM患者样本进行分析，构建了详尽的细胞类型图谱，揭示了GBM内部的高度异质性及不同细胞类型的基因表达模式。本研究为理解GBM的细胞异质性和分子机制提供了全新的视角，并为个性化治疗策略奠定了基础。

研究结果

1. 配对GBM患者组织的单细胞多组学谱型

为了揭示胶质母细胞瘤（GBM）的异质性，研究团队通过单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（snATAC-seq），分析了配对的GBM患者样本。整合这两种技术后，研究者成功构建了细致的细胞类型图谱，展示了不同细胞类型基因表达和染色质可及性的特征。这项工作为个性化医疗提供了全新的视角，深刻展示了GBM内部的高度异质性。

2. 细胞类型特异性调控GBM中的染色质可及性

研究人员结合snRNA-seq和snATAC-seq，识别了52,485个具有高度细胞类型特异性的基因调控元件。这一研究揭示了9042个CRE连接的基因，每个基因平均连接至5个CRE，强调了远端调控元件在调控细胞类型特异性基因表达中的重要性。这些发现为探索新治疗靶点提供了理论依据。

3. 浸润至周边脑组织的恶性细胞具有独特的转录组特征

研究人员通过分析GBM细胞的基因组结构，发现浸润至周边脑组织的GBM细胞在代谢和增殖方面并不活跃，同时表现出较弱的泛癌特征。此外，进一步的转录组分析显示，PTB区域的细胞诱导了与神经元发育相关的基因，这表明健康脑区域的微环境对其具有显著影响。

4. 多样化的转录因子驱动GBM细胞状态

该部分探讨了GBM细胞状态的高度可塑性，发现患者之间以及同一患者内肿瘤核心区与周边脑组织之间存在显著的异质性。例如，OPC-like细胞在PTB中的比例增高，而AC-like细胞则减少。研究团队识别出若干状态特异性的转录因子，例如GFI1和FOXK1，暗示AP-1可能是关键调控因子，但其活性在不同状态下有所变化，因此需要谨慎考虑作为治疗靶点。

5. PTB区域中AP-1活性下降而BACH1活性增加

在单细胞水平上比较PTB和TC区域中AP-1的活性，发现AP-1在肿瘤核心区活跃但在PTB区域显著下降。同时，BACH1在PTB区域的调控网络活性高于肿瘤核心区。这一发现揭示了BACH1增强子在PTB区域的更高活性，暗示其可能受远端增强子的调节，进一步说明AP-1和BACH1在GBM细胞间可能存在互补关系。

6. GBM细胞侵袭过程中的动态转录组调控

研究人员推测GBM细胞在浸润过程中如何变化其转录组。结果显示，随着轨迹的演进，AP-1活性显著下降，而BACH1活性逐渐上升。GO分析表明，PTB分支上调基因的功能与微管基运动和神经元迁移相关，而下调基因则涉及缺氧反应和双链断裂修复。这些结果显示，AP-1活性下降和BACH1上升使浸润性细胞获得了更多神经元样的迁移能力，并降低了缺氧应激和细胞死亡。

7. 靶向AP-1和BACH1的联合疗法

研究团队测试了联合靶向AP-1和BACH1是否会产生协同的肿瘤抑制效果。体外实验表明，运用shRNA介导的BACH1敲低和ERK1/2抑制剂ulixertinib处理的GBM细胞系U251，较单独治疗更有效地抑制细胞增殖与迁移。体内实验结果也证实，联合治疗显著改善了肿瘤控制并延长了生存期。而FDA批准的小分子药物hemin用于实现BACH1降解，同样展示了良好的治疗前景。这些数据表明，双重靶点疗法在GBM模型中有效，值得进一步评估。

主要结论

本研究结合来自肿瘤核心和周边脑组织的配对样本进行snRNA-seq和snATAC-seq分析，结果表明从肿瘤核心浸润至周边脑组织的肿瘤细胞在转录组水平更类似于少突胶质细胞前体，而非星形胶质细胞。此外，肿瘤基因组中的远端调控区域和特定转录因子可能是区域异质性的潜在决定因素。值得注意的是，激活蛋白1（AP-1）在所有GBM状态下均表现活跃，但随着肿瘤核心向周边脑组织的转移，其活性逐渐减少，而转录因子BACH1则表现出相反的趋势。联合抑制AP-1和BACH1比单一靶向治疗更能有效减缓小鼠模型中的肿瘤进展并延长生存期。综上所述，我们的研究揭示了浸润GBM细胞的显著分子改变，并证明了针对肿瘤内部及其远端区域异质性的联合治疗具有协同效应。

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