在2024年10月，中山大学的靳津教授与东南大学的李异媛副研究员共同发表了一篇题为“Stresstriggersirritablebowelsyndromewithdiarrheathroughaspermidine-mediateddeclineintypeIinterferon”的研究论文，该论文在线发表于《Cell Metabolism》（影响因子=277）。研究小组通过对小鼠粪便进行宏基因组测序分析，发现应激会导致黄嘌呤（Xan）产生过量，并直接改变小鼠肠道中鼠乳杆菌（Lmurinus）的丰度与代谢特征。这一变化进而诱导了腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的发生。

研究指出，肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAF3）的K63链式多聚泛素化是多种模式识别受体诱导I型干扰素（IFN-I）表达的关键介质。结果表明，亚精胺能够抑制浆细胞样树突状细胞（pDC）中TRAF3的K63链式多聚泛素化，从而抑制IFN-α的基础表达。这种下降的IFN-α水平直接促进了结肠平滑肌的收缩，导致排便频率增加。本研究揭示了应激诱导IBS-D的详细分子机制，为应激性IBS-D的病理机制和潜在药物靶点的开发提供了理论基础。

在研究过程中，汉恒生物为研究团队提供了AAV2/9-Sm22a-cre-ZsGreen和AAV2/9-Syn-cre-EGFP，成功建立了平滑肌细胞与结肠神经细胞特异性的IFNAR敲除（IFNAR-KO）小鼠。

研究显示，CD4+T细胞源性Xan促进了应激性IBS-D样症状的发生。应激处理后，CD4+T细胞转化为“嘌呤合成工厂”，临床数据显示，血清中的Xan浓度与IBS-D的严重程度呈正相关。此外，去除应激小鼠的CD4+T细胞能有效减轻内脏敏感性与Xan的过量产生，从而改善应激带来的行为障碍。

通过Xan处理小鼠结肠细胞进行转录组分析，发现Xan使部分平滑肌细胞（SMCs）中与肌肉收缩相关的基因表达显著增加，导致肠平滑肌收缩失调，进而加速胃肠道转运，增加IBS-D的内脏敏感性。进一步分析发现，Xan处理的结肠细胞中IFN-I相关通路明显下调，提示IFN-I下游信号通路的抑制可能与IBS-D的发生相关。

此外，研究还揭示了Xan通过抑制pDC产生IFN-α，使得结肠平滑肌持续收缩的机制。在建立肠道神经元与SMC特异性的IFNAR-KO小鼠模型后，SMC特异性KO小鼠表现出内脏敏感性与收缩基因表达量的增加，表明IFN-I信号通路对控制平滑肌收缩至关重要。

为了探讨Xan驱动IFN-α下调的机制，研究发现腺苷受体AdorA2B的表达显著上升，而CD4+T细胞的耗竭或抑制嘌呤合成可抑制其上调。在A2B-/-小鼠中，Xan处理后表现出对内脏高敏感性的抵抗力，表明Xan通过作用于A2B导致内脏敏感性升高。

研究还发现应激和Xan处理均引起结肠菌群失调，其中Lmurinus的丰度明显增加。与健康个体相比，IBS-D患者的肠道菌群表现失调，而Xan诱导的Lmurinus丰度增加依赖于A2B。临床数据显示，与重度IBS-D患者相关的内格尔氏液体乳杆菌（Lnagelii）比例也显著增加，提示部分乳酸杆菌株可能即是诱发内脏敏感性及IBS-D的危险因素。

最后，研究发现粘液中的血红蛋白可以诱发Lmurinus的扩增。而亚精胺作为肠道微生物群产生的代谢物之一，能够直接引起内脏高敏感性。通过机制研究，亚精胺被发现通过调节TRAF3的K63链式多聚泛素化来影响IFN-I的诱导表达。综上所述，亚精胺调控的IFN水平对维持平滑肌的生理功能至关重要，其降低与IBS-D症状的出现密切相关。

本研究全面揭示了IBS-D的发病机制，探讨了神经、免疫、代谢及肠道菌群之间的复杂相互关系，为应激相关疾病的研究与IBS-D的治疗提供新的分子靶点，展现了尊龙凯时人生就博在生物医疗领域的重要性。